Gostaria de deixar claro que a vacinação (vacina importada) e a melhor arma pra evitar que seu animal contraia a cinomose, não sou veterinário nem quero que você deixe de procurar um veterinário apenas pra seguir minhas sugestões, friso que sou apenas um amante dos animais e que testou um tratamento novo e que funcionou, gostaria de ajudar aqueles que também amam seus animais e tenham a infelicidade de ter uma animal infectado por essa doença.
"A Cinomose é a doença mais importante dos cães. A descrição clássica em livros textos é de uma infecção viral aguda caracterizada por febre bifásica, secreções nasal e ocular, indisposição, anorexia, depressão, vômito, diarréia, desidratação, leucopenia, dificuldades respiratórias, hiperceratose do focinho e dos coxins plantares, mioclonia e sintomatologia neurológica." Fonte: wikipedia
Em palavras mais comuns:
• MAL-ESTAR
• ANOREXIA• DEPRESSÃO
• FEBRE DE 39,5 A 41ºC
• RENITE (DESCARGA NASOCULAR SEROSA E MUCOPURULENTA).
• CONJUNTIVITE (DESCARGA NASOCULAR SEROSA E MUCOPURULENTA).
• PNEUMONIA
• TOSSE
• VÔMITO
• DIARRÉIA
• CERATOCONJUNTIVITE (DESCARGA OCULAR SEROSA E MUCOPURULENTA).
• CEGUEIRA
• ATAQUES CONVULSIVOS
• ALTERAÇÃO COMPORTAMENTAIS
• INCOORDENAÇÃO DOS MOVIMENTOS.
• TREMORES MUSCULARES.
OBS: Se seu Veterinário de confiança ainda não conhece a pesquisa realizada no uso da Ribavirina no tratamento da Cinomose, você pode sugerir a ele que leia a tese de Doutorado da Dr. Simone Henriques Mangia, afinal se existe o estudo que apresentou bons resultados no tratamento da cinomose, ele deve ser tentado, o tratamento que e feito hoje nas clínicas e totalmente ineficaz.
Fica aqui uma dica, se você realmente quer vencer a cinomose tire um tempo pra ler todo o Mestrado da Dr. Simone (Mestrado Pesquisa cinomose Simone Henriques Mangia), mas se não tiver tempo, fique atento aos comentários que vou fazer aqui no blog citando algumas partes que considero de suma importância na pesquisa.
Com minha experiencia no trato de animais animais infectados, sei como e desesperador ver seu querido amigo se defiando e nada podendo ser feito, e a cada profissional procurado o desespero e maior pois a unica coisa que se ouve e que a doença não tem cura que fatalmente o animal deverá ser sacrificado para não sofrer.
Oque fiz como profissional que trabalha com internet e tenho bastante facilidade nisso, foi buscar a maior quantidade possível de informações que pudessem me ajudar, e olha que não achei muita coisa, uma coisa aqui outra ali, muita informação antiga e desestimulante.
Uma breve historia da minha primeira experiência com a Cinomose
Bem falo isso com muita dor, cerca de uns 5 anos atras isso aconteceu comigo, e vi minha cachorra que chamava "Amarela" pegar esse virus após uma cirurgia de retirada de útero, percebi que minha cachorra começou a andar com os quartos frouxos e cada dia piorando, foi ae que levei ela ate a veterinaria que tinha feito a cirurgia de retirada do útero e ela diagnosticou a cinomose. Nesse momento começou meu calvário, a cada dia que eu a levava na veterinária pra aplicações de " SOROGLOBULIN " anote esse nome, adiante falaremos mais desse medicamento que na verdade não serve pra muita coisa.
"A cinomose é uma doença exclusiva dos cães, como nós estamos expostos a vírus, bactérias e outros parasitas diariamente, assim também é com eles, sendo que algumas doenças chegam a ser fatais. No entanto, nós conseguimos avaliar quando estamos mal e procurar ajuda, já eles, dependem exclusivamente dos donos. A doença é altamente contagiosa, atinge vários órgãos e é causada por um vírus, que frequentemente leva à morte de filhotes e adultos.
O contagio se dá a partir de um animal doente, que a transmite ao susceptível. Por isso, é bom cuidar por onde seu animal anda, pois alguns animais podem estar com a doença, mas não apresentarem nenhum sintoma. É muito importante isolar seu animal se ele estiver doente.
A perda de apetite, a falta de coordenação, o vômito, a diarréia, a febre e a apatia são os sintomas da doença. Como não há um medicamento específico, a recuperação de líquidos é um dos melhores tratamentos, mas desde inicio, deve ser feito com acompanhamento do veterinário, para evitar futuras complicações." (Esse e o tipo de coisa que se acha com facilidade na internet)
Você provavelmente só notará a doença quando ela estiver no estado neurológico, e nesse estagio e onde tudo começa dar errado e vão te dizer que não existe escapatória pra doença.Bem a veterinária passou o antibiótico de largo aspectro Doxiciclina mais tratamento com Dexa-citoneurim que se não me engano e um corticoide a base de Dexametasona. (não e aconselhável de forma alguma dar corticoide pra um animal com Cinomose, descobri isso depois infelizmente, o corticoide tem potente efeito anti-inflamatório é e responsável por diminuir a reação imunológica exagerada do organismo, para que o organismo abaixe a sua defesa de forma que o agressor, no caso o virus, seja identificada pelo sistema imunológico e atacado pelos anticorpos, o problema e que isso só piora o estado de um animal com cinomose, pq o sistema imunologio nunca consegue vencer o vírus que se replica de forma cada vez mais agressiva)
Continuamos com esse tratamento, mas não adiantou, a coisa foi de mal a pior e a cada dia ela piorava mais, lutei e gastei muito dinheiro, chegou um momento que ela não conseguia mais comer, andar ou fechar os olhos, não consegui dar nem que soro pra ela e lamentavelmente tive tomar a mais difícil decisão, e não era pq não queria cuidar dela naquele estado, mas e pq realmente não tinha mais esperanças, não existia remédio nem tratamento. Se existisse alguma coisa que eu podesse fazer teria feito, eu não queria ver ela sofrendo daquele jeito.
Uma Esperança, enfim um novo tratamento!
Recentemente meu cachorro(Coleira) contraiu essa doença, por sinal ele e irmão da cachorra que eu havia perdido pra cinomose a uns 5 anos atras, desta vez percebi logo o sinal da doença e juro que me senti muito mal, primeiro que me senti culpado porque havia deixado da dar o reforço da vacina anual nele, fui displicente mas creio que isso também pode estar acontecendo com vc, pelo que percebi lendo em depoimentos na internet esse fato e bem comum.
Bem, o sintomas já estavam bem evidentes quando fui em uma Clínica veterinária de minha confiança, Clinica Veterinaria Pegassus em Goiânia, lá após exames ficou constatado a doença pela Dr Priscila, ótima veterinária por sinal. Ela me falou pela primeira vez sobre o um tratamento experimental a base de Ribavirina e vitamina Ae que e usado para tratar o Sarampo.
Abaixo está o conteúdo que foi postado no Wikipédia, primeira matéria relevante que achei falando sobre o tratamento da cinomose baseado no mesmo tratamento pra Sarampo.
Cinomose
A cinomose é uma doença altamente contagiosa provocada pelo vírus CDV (Canine Distemper Vírus) ou Vírus da Cinomose Canina (VCC), da famíliaParamyxoviridae, que atinge animais da família Canidae, Mustelidae, Mephitidae e Procyonidae (entre eles cães, furões/ferrets e alguns outros animais silvestres). Em Portugal é também conhecida como esgana. Ela degenera os envoltórios lipídicos que envolvem os axônios dos neurônios, conhecidos comobaínha de mielina. Ela afeta a todos os cães e é raro que haja algum que não tenha sido exposto ao vírus, exceto no caso de cães que vivem isolados. Junto com ela, geralmente aparecem infecções causadas por bactérias.
Transmissão
A cinomose, carrega o vírus até que ele chegue a um animal sadio. A transmissão ocorre, em geral, através do contato com secreções do nariz e boca do animal. Isso pode se dar através de umespirro do animal doente, espalhando a secreção ao redor e contaminando os cães que estejam por perto. É muito importante que se diga, que o vírus da Cinomose tem pouca resistência em nível ambiental, ou seja, fora do organismo do seu hospedeiro, o que facilita o controle ambiental da disseminação da doença, diferentemente do que ocorre com a parvovirose, por exemplo.
As características climáticas do inverno favorecem a presença deste vírus no ambiente,por isso nosso cuidado deve ser redobrado nesta época. Apesar da sensibilidade do vírus no ambiente, há muitos relatos de casos de criadores que perderam animais vitimados pela Cinomose, após serem introduzidos em ambientes onde outros cães haviam morrido anteriormente, no período de até seis meses atrás. Por esse motivo é aconselhável concluir todo o esquema de vacinação, de pelo menos três doses,antes de introduzi-los nesse ambiente contaminado.
Sintomas
A Cinomose é a doença mais importante dos cães. A descrição clássica em livros textos é de uma infecção viral aguda caracterizada por febre bifásica, secreções nasal e ocular, indisposição, anorexia, depressão, vômito, diarréia, desidratação, leucopenia, dificuldades respiratórias, hiperceratose do focinho e dos coxins plantares, mioclonia e sintomatologia neurológica.
Tanto os animais tratados quanto os não tratados podem desenvolver sintomatologia nervosa, mas esta é mais comum nos últimos. Essa fase nervosa da doença pode ser caracterizada porespasmos musculares (mioclonia) e comportamento fora do normal. Esse "comportamento fora do normal" é provocado pela desmielinização do sistema nervoso, o cão pode se tornar agressivo e não reconhecer o dono. Com o degeneramento avançado da baínha de mielina, o cão pode apresentar paralisia devido à fragmentação dos neurônios. Embora hoje em dia muitos Veterinários recomendem a eutanásia de um animal com paralisia pela cinomose, a acupuntura tem sido um tratamento alternativo bastante utilizado, inclusive mostrando alguns casos de sucesso.(Carece de fontes)
Como a maioria dos cães infectados ficam com as pupilas dilatadas, ao notar isso é aconselhável manter o cão em local com pouca luz, isso evitará a queima da retina evitando a cegueira.
Tratamento
Até pouco tempo, a cinomose remontava um longo histórico de insucessos no que tange tratamentos para animais acometidos. Dois fatores se associavam e possuíam papel importante na manutenção dessa perspectiva negativa.
O primeiro pode ser considerado quase cultural, animais acometidos não recebem a devida atenção até que a doença atinja sua fase nervosa. Durante esta fase não neurológica, os sintomas comumente observados são distúrbios intestinais e respiratórios, apatia, falta de apetite e ressecamento do coxin palmar, e este quadro costuma não ser o bastante para alarmar os proprietários. Sendo o auxílio médico procurado somente quando a doença atinge o fase nervosa e a perturbação do estado do animal é mais chocante.
O segundo fator é decorrente da antiga interpretação que se tinha do mecanismo de ação do vírus no fase nervosa. Supunha-se que as lesões que ocorriam eram resultado de uma reação estritamenteauto-imunes, algo como se o vírus da cinomose desencadeasse algo, fosse eliminado, mas a reação desencadeada continuasse. Por isso era preconizada uma intervenção através de antiinflamatórios e imunossupressores, pois se via uma necessidade de suprimir esta condição de auto flagelo.
Foi averiguado que a ação dos macrófagos sobre células nervosas é orientada sobre células contaminadas, o que indica que a reação auto-imune é conseqüência direta da presença do vírus.[1] Uma vez constatado isso, fica fácil entender como os fatores citados contribuem para o óbito dos animais infectados: os proprietários buscam ajuda especializada somente quando a doença está em estagio avançado (fase neurológica) e a prescrição de antiinflamatórios (que são geralmente corticóides) minam o sistema imune do animal, permitindo alem da proliferação do vírus, também a reaçãoauto-imune que aumenta como forma de contenção das células infectadas.
(Obs: como já tinha falado anteriormente, muitos veterinários ainda prescrevem esse tratamento oque piora o estado do animal e inevitavelmente leva o animal a morte, então nunca trate seu animal diagnosticado com Cinomose com corticoides ou anti-inflamatórios)
(Obs: como já tinha falado anteriormente, muitos veterinários ainda prescrevem esse tratamento oque piora o estado do animal e inevitavelmente leva o animal a morte, então nunca trate seu animal diagnosticado com Cinomose com corticoides ou anti-inflamatórios)
Os tratamentos de maior sucesso para cinomose canina são apropriações de tratamentos consagrados para outras enfermidades causadas por vírus similares, como é o caso do Ribavirin e daVitamina A, que são utilizados no tratamento do sarampo [2][3] ,[4] mesma família e gênero (Paramyxoviridae – Morbilivirus) e do Alfa Interferon , utilizado para o tratamento do sarampo[4] e quando se deseja preservar aves acometidas pela doença de Newcastle,[5] mesma família, mas gêneros diferentes (Paramyxoviridae – Avulavirus ).
As primeiras referências de que tratamentos eficazes para vírus similares poderiam ser efetivos para cinomose surgiram quando trabalhos verificaram que a cinomose era uma doença equiparável aosarampo [1] e animais infectados poderiam ser utilizados para o desenvolvimento de novas tecnologias para tratamento do sarampo. A dúvida se para o caso do sarampo a recíproca seria verdadeira foi esclarecida quando estudos verificaram a eficácia de tratamentos clássicos para o sarampo quando estes eram aplicados sobre animais com cinomose.
A primeira constatação foi quando a indução de altos níveis séricos de Vitamina A, que é um tratamento ostensivamente utilizado para tratamento de sarampo [2] (sendo inclusive recomendado pelaOrganização Mundial da Saúde [6]), produziu um efeito de 100% de cura em animais experimentalmente infectados. O grupo que não recebeu a suplementação todo veio a óbito.[7]. Atualmente já se sabe que retinóides (Vitamina A e seus derivados) tem efeito inibidor direto sobre o vírus do sarampo, o que corrobora sua capacidade como tratamento em animais com cinomose [8]
A constatação da eficácia da Vitamina A no tratamento da cinomose encontra nos carnívoros, especialmente nos cães, um aliado excepcional, que é sua capacidade de conversão da Vitamina A em ésteres não tóxicos.[9] Esta característica dos carnívoros é bem conhecida, o que afasta os riscos de uma possível hipervitaminose decorrente da manutenção de altas doses. Para os cães em especial existe um valor de referência para mensurar o risco da hipervitaminose, um estudo realizado nos Estados Unidos constatou que é preciso uma dosagem de 300.000 UI/kg diária, durante trinta dias, para que os primeiros sinais de hipervitaminose apareçam; e é preciso sessenta dias de ingestão dessa dosagem para levar o animal a óbito.[10] Sendo que esta dosagem, 300.000 UI/kg é sessenta vezes maior do que o limite estabelecido para humanos.
Os mecanismos de ação que explicam sua efetividade no tratamento da cinomose permanecem sem compreensão plena, assim como esta questão também existe para o caso do sarampo. Alguns indícios apontam para uma ação indireta, como a verificação de que há a redução das quantidades de Vitamina A durante a infecção,[7] apontando para a hipótese de que a Vitamina A seja matéria-prima para algum mecanismo de resistência à infecção. A própria característica antiinfectiva [11] não específica da Vitamina A é um mistério, não havendo no entanto qualquer dúvida sobre sua efetividade, com mecanismos de ação elucidados ou não.
A adoção do Ribavirin como tratamento para cinomose seguiu os mesmos passos da Vitamina A, ele era a princípio utilizado em casos de panencefalite esclerosante subaguda decorrentes dosarampo. A primeira verificação da efetividade se deu in vitro.[12] O que permitiu constatar que o vírus da cinomose é bastante susceptível ao Ribavirin e a seu mecanismo de indução ao error-catastrophe , sendo necessários de 0.02 a 0,05 micro mols para um efeito inibitório na replicação do vírus de 50%.
A principal preocupação na utilização do Ribavirin era o resultado de sua interação com a barreira hemato-encefálica. Sendo o cérebro região imunológicamente privilegiada, a dúvida residia na capacidade do Ribavirin de ultrapassar tal barreira. Um estudo utilizando camundongos com encefalite decorrente do sarampo verificou-se que uma vez que o vírus tenha se estabelecido no fase nervosa, a barreira hemato-encefálica de certa forma tomba, reduzindo a restrição para a ação do Ribavirin nestas áreas.[13] A verificação de todos estes resultados in vivo é resultado de um estudo nacional e foi realizado utilizando apenas animais que já houvessem desenvolvido a fase nervosa da doença, o resultado foi uma eficácia de 80%.[14] As ressalvas encontradas foram a necessidade de monitoramento do animal devido ao risco de uma leucopenia e também a necessidade da ingestão de alimentos ricos em triglicerídeos de cadeia longa (gorduras) tanto para melhor absorção do medicamento [15] quanto para preservação das mucosas gástricas, que são bastantes susceptíveis ao Ribavirin.
O tratamento do meu cachorro
Bem a veterinária indicou o Hemocare
Medicamento veterinário (R$ 20,00)
que e um suplemento vitamínico rico em ferro e vitamina C muito indicado pra animais debilitados (20 gotas a cada 12hs), também receitou Promundog
Medicamento veterinário (R$ 25,00)
uma colher misturado a refeição a cada 24hs, Hepatovet
Medicamento veterinário (R$ 45,00)
3 comprimidos(mais o menos 1 pra cada 10 kg) a cada 24hs para proteção do figado, Omeprazol
Medicamento comprado em farmácias (R$ 17,00)
para proteger o estomago a cada 12hs, e 2 comprimidos de vitamina A por dia, o nome do medicamento e Arovit 50.000 U.I,
Medicamento comprado em farmácias (R$ 5,00)
mas pode ser qualquer outro que vc achar, mas creio que não seja bom dar mais dq 100.000 U.I diário durante a fase aguda da doença, leia o texto do Wikipédia acima na parte que fala sobre a dosagem.
A Ribavirina
Medicamento comprado em farmácias (ribav, ribavirin, virazole 250mg) ou em farmácias de manipulação (R$ 130,00) quantidade no meu caso para tratamento por 15 dias.
950 mg de Ribavirina por dia porque meu cachorro pesava no dia 35kg que da em torno de 30mg/kg, aqui um parenteses, você provavelmente não encontrará o medicamento com facilidade,(Por fim acabei encontrando apenas em uma farmácia de manipulação veterinária, veja o contato abaixo)
Av. T Nove N. 2688 Qd.262 B Lt. 15Jd. América
Goiânia, Goiás, Brasil 74255-220
então começei a procurar e não achei em lugar nenhum, uma busca na net, me deparei com o primeiro usuário (MAURICIO BAPS) que teve uma boa experiencia no uso da Ribavinina dando dica sobre isso, segue abaixo o conteúdo publicado por ele.
Foi através do mesmo texto que tive o primeiro contato com com o estudo da Dr Simone Henriques Mangia e sua tese de Doutorado sobre o tratamento da Cinomose com RIbavirina e DMSO, fiz então uma pesquisa e encontrei para download
(Mestrado Pesquisa cinomose Simone Henriques Mangia)
Vou aqui separar alguns trechos da pesquisa que achei muito importante.
RESUMO
Este estudo teve por objetivos testar a eficácia da ribavirina em cães acometidos de
cinomose na fase neurológica; avaliar os efeitos colaterais da mesma através do
monitoramento hematológico e provas bioquímicas; avaliar a resposta imunológica no
sistema nervoso central dos cães através do exame de líquor; adaptar uma dose e via de
administração adequada da ribavirina em cães e testar a eficácia do DMSO como
permeante de membranas biológicas atuando como vetor da ribavirina. Foram utilizados
20 cães com sinais clínicos neurológica, divididos em dois grupos de tratamento, sendo
que um grupo recebeu a ribavirina e outro a associação da ribavirina e o DMSO, sem
distinção de sexo e raça, com idades até seis anos e tempo de evolução máximo de 10
dias. Todos os animais foram avaliados clinicamente e realizado o teste de
imunofluorescência direta de sangue para inclusão no estudo. Os exames
complementares foram realizados de forma rotineira, o líquor foi colhido antes e após o
tratamento, as drogas foram administradas durante 15 dias consecutivos e realizada a
avaliação clínica diária dos animais. Pelos resultados observamos que a ribavirina
demonstrou atividade efetiva contra o vírus da cinomose, exercendo leves efeitos
colaterais na medula óssea, sistema imune e sistema gastro-intestinal. No líquor
observamos diminuição da produção de anticorpos e verificamos que o DMSO tornou a
ação da ribavirina mais eficaz.
15 Tratamento (um apanhado do tratamento tradicional feito ate então)
Infelizmente, ainda não existe uma terapia efetiva para a cinomose, apenas
tratamento sintomático, sendo assim, a cinomose pode ser considerada uma importante
enfermidade na clínica veterinária (TIPOLD et al., 1992; CORRÊA & CORRÊA, 1992;
KAJITA et al., 2006).
Apesar de atualmente não existirem muitos trabalhos sobre o assunto, Corrêa &
Corrêa (1992) propõem a administração de soro hiperimune específico (gama
globulinas específicas) de uma só vez, distribuindo-o em vários locais por via
subcutânea conforme o volume necessário. Como norma, aplicar o soro hiperimune
necessário de uma só vez, pois sua ação é fundamentalmente de soroneutralização.
Devemos de uma só vez obter a soroneutralização de todos os vírus livres, e que se
libertam eventualmente nos próximos dias. O soro homólogo permanece ativo no
animal por 15 a 30 dias, baixando seu título paulatinamente, seja por soroneutralização,
formando complexos antígeno – anticorpo, com o vírus, seja por metabolização e
eliminação progressiva. Assim, deve-se estimar a dose para obter um possível excesso
de anticorpos soroneutralizantes e nunca falta dos mesmos.
No entanto, quando há alterações do sistema nervoso, o soro hiperimune pode
não impedir o avanço da doença, pois apenas neutraliza os vírus circulantes, não
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atuando sobre as partículas virais que ultrapassaram a barreira hematoencefálica.
(Obs:Ta ae a explicação porque o SOROGLOBULIN não consegue vencer a doença e não adianta muita coisa, esse soro não consegue combater o virus que permanece no cérebro do animal pois não consegue
(ultrapassaram a barreira hematoencefálica.)
Não gaste comprando Soroglubulin se seu animal ja está com cinomose em estado neurologico.
Se o
animal já foi vacinado pelo menos uma vez, não usar o soro, mas sim aplicar uma dose
de vacina, que poderá estimular células-memória e rapidamente produzir imunidade
ativa (CORRÊA & CORRÊA, 1992).
Animais com infecção no trato respiratório superior ou pneumonia que
freqüentemente é causada por complicações bacterianas secundárias, geralmente por
Bordetella bronchiseptica, deve-se tratar a pneumonia com antimicrobianos de amplo
espectro, ativos principalmente contra Bordetella bronchiseptica, Staphylococcus spp. e
Streptococcus spp. Podem ser usados como antimicrobianos: ampicilina, cloranfenicol,
florfenicol, ceftiofur, fluorquinolonas e aminoglicosídeos. A terapia antimicrobiana
pode ser alterada quando é realizado antibiograma de lavado transtraqueal ou quando
não há resposta ao antimicrobiano de escolha. Devem ser utilizados também
expectorantes ou nebulização (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006).
Nos casos de diarréia grave usar antidiarréicos complexos que contenham
desidratado. Pode-se adicionar 2,5 a 5% de glicose ao Ringer e administrar glicose
como fonte energética para animais anoréxicos, fazendo glicose a 25% por via
intravenosa, duas vezes ao dia (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006), na dose
de 5 mg/Kg.
Na encefalite multifocal progressiva causadora de tetraplegia, semicoma e
incapacitação a eutanásia é recomendada. Anticonvulsionantes devem ser utilizados,
como o fenobarbital na dose de 2 mg/Kg pelas vias intravenosa, intramuscular e oral, a
cada 12 horas. Corticosteróides, como a dexametasona na dose de 2,2 mg/Kg, por via
intravenosa, podem ser utilizados por causa da base imunopatológica das lesões
neuronais e para reduzir o edema cerebral, mantendo a terapia com doses
antinflamatórias, posteriormente, reduzindo a dose até o final do tratamento. A
imunossupressão causada pelos esteróides é a principal desvantagem, porque a resposta
inflamatória é responsável pela retirada do vírus (TIPOLD, 1992; GREENE, 2006).
A terapia com glicocorticóides com dosagens antinflamatórias pode ter algum
sucesso no controle na dilatação pupilar causada pela neurite óptica ou de alguns sinais
associados à inflamação crônica da encefalite. A prednisolona é comumente escolhida
entre os glicocorticóides na dose de 2 – 4 mg/Kg, a cada 24 horas, com administração
oral. A mioclonia é normalmente intratável e irreversível (GREENE, 2006).
Como os macrófagos e seus produtos, especialmente radicais livres de oxigênio,
são importantes na indução da destruição do tecido nervoso na cinomose, antioxidantes
como vitamina E e vitamina C podem ser utilizados terapeuticamente (TIPOLD, 1992).
Outras medidas terapêuticas apropriadas podem ser recomendadas ou
executadas, conforme a gravidade da doença: vitamina A para a proteção e regeneração
de epitélios, vitamina C como fator trófico dos tecidos mesenquimais, do
retículoendotélio e indiretamente do sistema imunopoiético, vitaminas do complexo B
como tônicas e regeneradoras da fisiologia nervosa, para antiálgia e mielopoiese e
estimulantes de apetite (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006).
17 Ribavirina frente aos Paramyxovirus
A ribavirina é uma droga antiviral, análoga à guanosina, inibidora da replicação
in vitro de alguns RNA e DNA-vírus, incluindo Herpesvirus, Poxivirus, Influenza vírus,
Parainfluenza vírus, Reovirus, Togavirus, Paramyxovirus e Tumor RNA-vírus. “In
vivo”, o espectro antiviral é restrito, com ação contra Herpesvirus, Influenza,
Parainfluenza, Paramyxovirus do Sarampo e Adenovirus (HAYDEN & DOUGLAS,
1990). No grupo dos Paramyxovirus todos os componentes são sensíveis a ribavirina,
sendo o vírus do sarampo o mais sensível (CHANG & HEEL, 1981).
No estudo de Leyssen et al. (2005) foi evidenciado o mecanismo de ação da
ribavirina frente aos Flavivirus e Paramyxovirus “in vitro”. O antiviral causa depleção
intracelular dos reservatórios de guanosina tri-fosfato (GTP).
A infecção do sarampo pode complicar-se por otite, diarréia, pneumonia ou
encefalite em 10% dos casos, e a infecção do sistema nervoso central é muito difícil de
ser tratada por causa da barreia hemato-encefálica (PARDRIDGE, 2003). Apenas um
estudo revelou a passagem da ribavirina através da barreia hemato-encefálica após
administração por aerosol em ratos (GILBERT & WYDE, 1988).
A efetividade da ribavirina oral contra o sarampo foi reportada no México,
Brasil e nas Filipinas. Nestes relatos a dosagem diária usada foi de 10 mg/Kg de peso
corporal, por cinco a sete dias. Não foi encontrada anemia e nenhuma alteração clínica
ou laboratorial, sugerindo que não houve evidências de toxicidade. A ribavirina oral é
efetiva no tratamento da infecção aguda pelo vírus da hepatite A, sarampo e febre de
Lassar (GILBERT & KNIGHT, 1986).
Ainda não foi estabelecida nenhuma terapia específica para a SSPE em humanos
(TEKGÜL et al., 1999). Porém, a ribavirina tem sido testada nas infecções virais e
mostra-se eficiente na estabilização do quadro clínico neurológico (TAKAHASHI et al.,
1998; SOLOMON et al., 2002).
Nos estudos realizados por Hosoya et al. (1989) foram descritas a eficiência da
droga frente ao vírus da SSPE e a utilização da ribavirina em concentrações baixas que
não causam citotoxicidade. A ribavirina inibe a replicação de várias cepas do vírus de
SSPE “in vitro” e “in vivo” em animais experimentais, quando a sua concentração
liquórica atinge 7,5 μg/mL (TAKAHASHI et al., 1998; GRANCHER et al., 2004).
Concordando com estes autores, Wyde et al. (2000) demonstraram que a ribavirina foi
eficaz contra o sarampo em ratos quando administrada por via parenteral.
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No experimento de Elia et al. (2007) a ribavirina mostrou-se altamente efetiva na
prevenção da replicação do vírus da cinomose “in vitro” em baixas concentrações,
aproximadamente 6,5-12,5 μg/mL, concordando com os valores encontrados para a
inibição do vírus do sarampo.
18 Mecanismo de ação
Segundo Gilbert & Knight (1986) existem três possíveis mecanismos de ação da
ribavirina: a diminuição na concentração intracelular de GTP por uma inibição
competitiva da inosina-monofosfato desidrogenase e duas ações específicas de vírus:
inibição da formação de mRNA e inibição da função de codificação da RNA
polimerase.
A fosforilação intracelular, que forma derivados mono, di e trifosfatos, é
mediada por enzimas da célula hospedeira (adenosina-quinase). A ribavirina
monofosfato compete inibindo inosina-monofosfato (IMP) desidrogenase e interfere
com a síntese da GTP. Conseqüentemente a composição do local do nucleotídeo é
marcadamente alterado, impedindo a síntese de ácido nucléico. A queda da
concentração do competidor da guanosina pode potencializar outros efeitos antivirais
(HAYDEN & DOUGLAS,1990; BEAN, 1992; WU et al., 2005). No entanto, quando
aumenta a fosforilação ocorre uma leve diminuição na sua ação antiviral (CHANG &
HEEL, 1981).
A ribavirina pode agir como um vírus mutante por imitar os pares de bases
adenosina e guanosina, que interagem com as duas timidina e citosina, no genoma viral.
Por isso, a incorporação da ribavirina trifosfato no genoma viral pode induzir uma
mutação e pode levar a um erro catastrófico no vírus. Contudo, como um análogo do
nucleotídeo de guanosina, a ribavirina trifosfato é incorporada no lugar da guanosina
monofosfato produzindo um defeito na estrutura para transcrição do RNA viral,
contribuindo para a diminuição da translação do genoma viral (CROTTY, et al., 2001;
WU et al., 2005). E segundo Crotty et al. (2001) o principal efeito antiviral da ribavirina
é a mutação letal no genoma viral. No entanto, a efetividade “in vivo” contra RNA vírus
depende da acumulação da ribavirina e a ribavirina trifosfato em alguns tecidos.
Segundo Bean (1992) a ribavirina inibe a formação do mRNA, como um passo
importante na replicação de muitos vírus. Ela é capaz de inibir diretamente vírus que
são dependentes de RNA polimerase, como o Vírus da Influenza.
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Entretanto, todos ou nenhum dos precedentes mecanismos de ação descritos
podem estar acontecendo a qualquer momento, porém dependem do vírus infectante.
Esse é um potencial mecanismo para a melhor inibição e explicar a falha na detecção de
resistência viral (GILBERT & KNIGHT, 1986).
Segundo Elia et al. (2007) a ribavirina causa mutações no vírus da cinomose e
estas acumuladas levam a um erro catastrófico no RNA do genoma viral. Pode ser
especulado que a ribavirina interfere com a RNA polimerase pela competição com
nucleosídeos naturais e produz erro na terminação da cadeia do vírus.
19 Propriedades da Ribavirina
Em 1972 a ribavirina foi sintetizada pela combinação química dos derivados
carboxamide e ribofuranoside, e mostrou que poderia ser um promissor agente antiviral
de amplo espectro. A atividade antiviral da ribavirina é especificamente associada a sua
estrutura. Alterações na ribose ou na base resultam em perda significativa da atividade
antiviral (GILBERT & KNIGHT, 1986).
A ação antiviral “in vivo” depende de alguns fatores como a cepa e quantidade
de vírus, a via de infecção, a idade e sexo dos animais e a freqüência e via de
administração da droga (CHANG & HEEL, 1981).
A ribavirina começou a ser comercializada em 1986 na forma de aerosol. As
formas oral e intravenosa ainda estão sendo estudadas, mas a droga mostrou-se mais
efetiva quando administrada pela forma de aerosol (BEAN, 1992).
Na administração oral, a biodisponibilidade é de aproximadamente 33 a 45% em
humanos. O pico plasmático ocorre entre uma a duas horas após doses únicas. Até o
momento, sabe-se que no líquor é alcançado até 70% da concentração do plasma e o
pico plasmático ocorre 30 minutos após a administração intravenosa (HAYDEN &
DOUGLAS,1990; GRANCHER et al., 2004). Cerca de 40% da ribavirina é excretada
pelos rins após 72 horas da administração, e o metabolismo hepático é uma rota
importante para sua eliminação (HAYDEN & DOUGLAS, 1990).
Quando administrada por via oral, o tempo de absorção da droga é de
aproximadamente duas horas, podendo chegar a 12 horas, desta forma, sugere-se que a
absorção ocorra por toda a extensão do trato gastrointestinal. Um mecanismo para a
absorção foi identificado e envolve os transportadores de nucleotídeos dependentes de
sódio (PRESTON et al., 1999).
63
Contudo, pelo estudo de radioatividade de Lin et al. (2003), foi observado que a
ribavirina é excretada principalmente pela urina, pois a bile é uma via insignificante e a
excreção pelas fezes foi de 1,4% da dose intravenosa em ratos, e de 0,8% em macacos.
A ribavirina é excretada lentamente e retida em todos os tecidos, exceto o
cérebro. Após a administração oral a maior parte dos produtos excretados da ribavirina
não possui base e ribose de sua estrutura. A estimada meia-vida da ribavirina na urina e
eritrócitos é aproximadamente 10 a 12 horas e 40 dias, respectivamente (GILBERT &
KNIGHT, 1986).
Em contraste com as células do sangue e do fígado, ocorre uma pequena
acumulação da ribavirina no cérebro de ratos e macacos. Esta informação sugere que a
ribavirina é capaz de ultrapassar a barreira hemato-encefálica (FERRARA et al., 1981).
No estudo realizado por Bean (1992) a ribavirina ultrapassou bem a barreira
hemato-encefálica, chegando à concentração no líquor de 50 a 100% da encontrada no
soro.
Estudos que utilizaram administração de altas doses intravenosas de ribavirina,
em pacientes com SSPE, mostraram concentrações liquóricas aproximadamente 74%
das encontradas no plasma (HAYDEN & DOUGLAS, 1990; HOSOYA et al., 2001),
sendo eficientes no combate à infecção. Segundo Hosoya et al. (2001), o nível da
ribavirina no líquor alcançou concentração ideal de 7,5 μg/mL pela administração
intravenosa na dose de 20 mg/Kg.
No entanto, Jeulin et al. (2006) observaram que a ribavirina não foi capaz de
impedir a morte de hamsters com encefalite pelo sarampo, quando administrada por via
intraperitoneal na dose de 50 mg/Kg ao dia. A melhora da atividade da ribavirina pelas
ciclodextrinas é provavelmente relacionada à ação destas em membranas biológicas,
facilitando sua passagem pela barreira hemato-encefálica.
A meia-vida no plasma foi observada como sendo aproximadamente de 24
horas, mas uma pequena quantidade da droga persiste no plasma por mais de 16 dias
(CHANG & HEEL, 1981).
A ribavirina foi capaz de inibir a replicação do vírus da cinomose “in vitro” de
forma dose e tempo-dependente. Ainda que a concentração não citotóxica da droga
bloqueie completamente a replicação em 24 horas após a exposição, a concentração é
mantida até 72 horas. Desta forma, pode-se sugerir que a ribavirina afeta o vírus ainda
no meio extracelular, de maneira precoce no seu ciclo de replicação. Após 24 horas de
64
exposição, mesmo em baixa concentração a ribavirina reduz o número de cópias de
RNA (ELIA et al., 2007).
Em 1978, Larsson et al. demonstraram em seus experimentos que a ribavirina
possuía um efeito forte na síntese de DNA e RNA de células não infectadas, sendo que
a produção de DNA foi mais sensível ao efeito da ribavirina. O efeito da ribavirina na
replicação viral pode ser reversível pela guanosina e que guanosina e xantosina causam
uma redução na proliferação celular. Concluíram que a ribavirina possui um efeito
reversível após um longo período de tratamento.
Segundo Hosoya et al. (1989) a ribavirina não alterou a morfologia celular ou
inibiu a síntese de proteínas na concentração de 200 μg/mL, que é alta em relação a
concentração necessária para inibir a síntese de DNA e RNA.
No estudo realizado por Elia et al. (2007) a ribavirina demonstrou relativamente
baixa toxicidade na cultura de células VERO; esta citotoxicidade só foi observada em
concentrações 100 vezes maiores das necessárias para inibir a replicação do vírus da
cinomose. A toxicidade em células VERO causada pela ribavirina pôde ser verificada
pela multiplicação celular.
Nos relatos de Browne (1978) foi observado que o aumento da concentração da
ribavirina levou a um declínio na síntese de proteínas virais e concomitantemente uma
reintegração da síntese de proteínas da célula hospedeira. No entanto, é possível que a
alta concentração seja menos específica na sua ação e cause alterações no metabolismo
do RNA, exceto a capacidade de inibir a IMP desidrogenase.
Na busca de uma dose letal da droga, Jeulin et al. (2006) utilizaram em ratos a
dose de 480 mg/Kg de ribavirina por via intraperitoneal, no período de 21 dias e não
observaram nenhuma morte entre os animais. E não conseguiram chegar a uma dose
letal devido ao volume da droga a ser injetada.
Aqui a Dr. Simone explica como foi feita a fase de experimentação e como foi feita a separação dos grupos pra os testes.
Grupos Experimentais
Os 20 animais foram divididos em dois grupos de 10, atendidos na Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP – Botucatu, pelo serviço de Enfermidades
Infecciosas dos Animais, no período de março a novembro de 2007.
O grupo 1 (G1) foi composto por animais com sinais clínicos neurológicos que
receberam o antiviral (Ribavirina) durante 15 dias consecutivos e um tratamento de
suporte e sintomático, incluindo suplementação vitamínica (A, B, C, E) como
imunoestimulantes, fluidoterapia nos casos de desidratação e, às vezes, combinada com
glicose nos casos de anorexia, antimicrobianos no combate as infecções secundárias,
protetores de mucosa, como a ranitidina e antieméticos, como metoclopramida.
O grupo 2 (G2) foi formado pelos animais que também apresentaram sintomas
neurológicos e que receberam, além do tratamento de suporte e sintomático, a ribavirina
em associação com o DMSO.
O grupo controle (GC) foi composto por animais que foram tratados
anteriormente pelo serviço de Doenças Infecciosas dos Animais, porém sem o uso do
antiviral. O levantamento destes animais foi realizado ao acaso, levando em
consideração apenas os critérios utilizados nos outros dois grupos. Foram selecionados
10 animais pelo prontuário do Hospital Veterinário onde foi possível avaliar o tempo de
evolução da doença e a mortalidade neste grupo. Como não é uma rotina o uso da
imunofluorescência direta nos diagnósticos de cinomose na Disciplina de Enfermidades
Infecciosas dos Animais, todos os animais deste grupo não possuíam o diagnóstico
laboratorial.
Doses e drogas experimentais
A Ribavirina
foi administrada em altas doses por
via oral com objetivo de
atingir a concentração adequada no líquor e interferir na replicação viral. A dosagem
intravenosa adequada em humanos é de 20 mg/Kg nos casos de panencefalite subaguda
esclerosante, causada pelo vírus do sarampo, no entanto, a droga disponível na forma
injetável no Brasil é extremamente cara e inviabiliza sua utilização em animais
domésticos. A concentração no líquor capaz de inibir a replicação viral deve ser alta,
aproximadamente 7,5 µg/mL, e considerando-se a sua prolongada eliminação do soro,
foi administrada na dose de 30 mg/Kg, a cada 24 horas, durante 15 dias.
Para melhor ajuste da dose, sem interferir na concentração do medicamento, a
ribavirina na forma de cápsulas foi diluída em água destilada estéril ou em Solução
Fisiológica a 0,9%, na proporção de oito cápsulas de 250 mg do princípio ativo para 50
mL, armazenada em frascos estéreis de cor âmbar em geladeira. Sendo assim, a solução
obtida possuía a concentração de 40 mg/mL da ribavirina para ser administrada por via
oral. A manipulação da droga foi realizada no Laboratório de Diagnóstico
Microbiológico da Disciplina de Enfermidades Infecciosas dos Animais Domésticos da
Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP-Botucatu/SP.
Com objetivo de manter a estabilidade do medicamento, algumas medidas foram
tomadas para evitar a contaminação da solução antes e durante a manipulação. Para
diminuir a carga microbiológica do ambiente foi utilizada luz ultra-violeta durante 20
minutos e limpeza da bancada com álcool 70% antes do procedimento. No momento da
diluição, foi utilizado bico de Bunsen ou capela de fluxo laminar, com objetivo de
diminuir a contaminação do material. Além do uso de luvas de estéreis, os materiais
como tesouras, pinças, tampas e lacres foram previamente esterelizados com luz
utlravioleta e álcool 70%. O frasco para armazenamento da droga foi autoclavado após a
lavagem, em temperatura de 121ºC por 15 minutos.
Após a diluição, o frasco foi fechado com tampas de borracha, lacrado e
armazenado em geladeira. Para a retirada da medicação foram utilizadas seringas e
agulhas estéreis para evitar a contaminação.
O DMSO foi administrado por via intravenosa na dose de 20 mg/Kg de peso
vivo, a cada 24 horas, no mesmo momento que o antiviral, no período de 15 dias. Para
Ribavirina: Ribaviron C
®
BIOLUNIS Farmacêutica Ltda.
Resultados
1 Animais
Foram selecionados para o estudo 26 animais que apresentavam sinal clínico
neurológico compatível com cinomose, apresentando entre dois meses a seis anos de
idade, exceto um animal com 13 anos que apresentava sinais nervosos, histórico de
vacinação incompleta e imunofluorescência direta do líquor positiva. Destes, apenas 20
animais compuseram o experimento, pois receberam a ribavirina por mais de sete dias.
Os 20 animais foram divididos em dois grupos de 10, sendo o grupo 1 (G1)
composto por animais que receberam apenas a ribavirina e o grupo 2 (G2) os animais
que receberam o antiviral e sua associação com o DMSO. No G1 apenas três animais
apresentavam raça definida, enquanto no G2 apenas quatro possuíam raça (Tabela 01).
Os animais foram divididos aleatoriamente, sendo que o G1 foi composto por
cinco fêmeas e cinco machos e apenas três animais apresentaram imunofluorescência
direta de sangue negativo. O G2 foi composto por quatro fêmeas e seis machos e dois
deles foram negativos na imunofluorescência direta (Tabela 01).
No levantamento dos animais do GC foram incluídas seis fêmeas e quatro
machos, porém nestes animais não foi realizado imunofluorescência direta, pois são
dados obtidos de prontuários anteriores ao experimento, no período de dezembro de
2006 a fevereiro de 2007. Porém, para inclusão no grupo controle foi utilizado todas as
outras caracteísticas clínicas encontradas nos outros dois grupos experminetais. Este
grupo serviu como parâmetro de mortalidade dos animais com cinomose que receberam
apenas o tratamento sintomático.
TABELA 01 – Relação de animais que compuseram os dois grupos experimentais, com
idade, sexo, raça e resultado da reação de imunofluorescência direta no esfregaço
sangüíneo.
nos experimento, deveriam apresentar no máximo 10 dias de sinais nervosos. OsCom relação ao tempo de evolução da doença, os animais, para serem incluídos
animais do GC apresentaram média de seis dias de evolução dos sinais neurológicos
quando foram atendidos no Hospital Veterinário. Contudo, os animais do G1
apresentaram média de cinco dias de sinais nervosos para o início do tratamento e o G2
apresentou média de seis dias de alteração neurológica para o início do tratamento
(Tabela 02).
2 Avaliação dos grupos experimentais
Os grupos 1 e 2 foram analisados frente ao grupo controle com relação ao índice
de mortalidade, como demonstra a Tabela 04.
TABELA 04 – Evolução da cinomose na fase neurológica entre os grupos.
Apesar de não ocorrer diferença significativa (p=0,3499) entre os grupos, pôdese
observar uma queda no índice de mortalidade com o tratamento, porém quando se
utilizou a ribavirina associada ao DMSO (G2) esta queda se tornou mais evidente com
apenas 20% de óbitos.
A partir da avaliação clínica diária dos animais foi criada uma representação
gráfica da evolução da doença entre os grupos, demonstrando a ação da ribavirina e sua
associação com o DMSO (Figura 01). Neste observamos a melhora clínica indicada no
eixo y pelo número 1 e óbito de todos os animais pelo zero. Também foi considerado os
animais que vieram a óbito no decorrer do tratamento.
FIGURA 01 – Representação gráfica da avaliação clínica diária dos animais dos dois
grupos experimentais.
Através do gráfico podemos observar que os animais do G1 começaram a
apresentar melhora clínica a partir do sexto dia da administração da ribavirina, porém no décimo dia de tratamento a maior parte apresentou piora e variações no estado
clínico nos dias seguintes.
Obs: Gostaria de informar que no meu cachorro aconteceu exatamente isso, no décimo dia de tratamento com 960 mg diárias, o "Coleira"começou com vômitos e deu uma recaída que me deixou preocupado, ligamos pra veterinária e ela orientou para parrar com a Ribavirina por um dia, ate que ele se recuperasse, mas que era importante voltar ao tratamento assim que ele melhorasse, pediu tb que aumentássemos a dose de Omeprazol pra 2 comprimidos diários, um de manhã e um 30 min antes da Ribavirina que estava dando anoite após o alimentar.
Também diminui a dose de Ribavirina pra ver se ele não vomitava, passei de 3 comprimidos pra 2 ate terminar todos o comprimidos, nesse caso ao invés de 15 dias tive que dar 20 dias. Foi bom pq ele não vomitou mais e conseguimos prosseguir com o tratamento.
Pelo que constei na pesquisa da Dr. os 10 primeiros dias de tratamento com a Ribavirina são fundamentais, começando a partir dai uma melhora exponencial.
Os animais do G2 apresentaram elevação na curva a partir do sétimo dia de
administração das drogas, que foi mantida até o décimo dia e após este período
demonstraram variação no estado clínico.
Os resultados sugerem que a ação da ribavirina resulta em melhora clínica ao
redor do sétimo dia de administração. Além disso, a variação encontrada após o décimo
dia pode sugerir uma ação do sistema imune no SNC, já que não foi utilizado nenhum
antinflamatório ou imunomodulador, porém esta informação será verificada através do
exame do líquor.
6 Efeitos Colaterais
A partir das avaliações clínicas diárias e os exames complementares verificamos
algumas alterações que sugerem efeitos colaterais do uso da ribavirina. No início do
tratamento observamos que os animais começaram a apresentar hiporexia ou anorexia
durante o período de administração da droga e alguns animais apresentaram vômitos
esporádicos. Estes sinais associados à sensibilidade abdominal demonstraram que
alguns animais desenvolveram uma gastrite com a administração oral da ribavirina.
No entanto, após as nossas primeiras observações frente a esses sinais, todos os
animais que iniciavam o tratamento recebiam protetores de mucosa, como a ranitidina,
diariamente até cessar a administração da droga. Verificamos, desta forma, uma
suavização destes sinais de irritação gástrica.
Como foi relatado anteriormente, observamos uma queda de leucócitos
acentuada próximo do 15º dia de administração da droga. Essa imunossupressão foi
comparada entre os grupos e não apresentou um nível de significância (p=0,5436).
Com relação aos efeitos na medula óssea, utilizamos os dados dos hemogramas e
foram analisados todos os tipos celulares, hemácias, plaquetas e leucócitos. Foi sugerido
a partir da queda simultânea destas células que poderia haver comprometimento de
medula óssea em um grau que não exerceu efeitos colaterais sobre a mesma e não
comprometeu a sobrevida dos animais, mostrando ser uma ação transitória.
Conclusão
Os resultados do presente estudo permitem concluir que:
1. A ribavirina demonstrou atividade efeitva contra o vírus da cinomose em
animais na fase neurológica, com melhora sensível do quadro clínico.
2. O DMSO mostrou-se capaz de potencializar a ação antiviral da ribavirina,
aumentando o seu poder de difusão tecidual, tornando sua ação mais eficaz frente ao
vírus da cinomose.
3. Os efeitos colaterais encontrados pela utilização da ribavirina foram: leve
alteração em medula óssea observada pela anemia, imunossupressão expressa por
linfopenia, branda lesão renal e gastrite.
4. A ribavirina foi capaz de diminuir a expressão do antígeno viral com
conseqüente diminuição da produção de anticorpos no SNC, porém manteve uma
pleocitose linfocítica no líquor.
5. A dose de 30 mg/Kg por via oral, a cada 24 horas, durante 15 dias foi eficaz
contra a infecção viral. O monitoramento através de exames complementares deve ser
realizado rotineiramente com intuito de acompanhar o surgimento de efeitos colaterais,
mesmo que estes sejam reversíveis com a suspensão do tratamento.
Esse foi apenas um apanhado de alguns pontos importantes do Mestrado da Dr. Simone para saber mais veja na integra acessando esse link(Mestrado Pesquisa cinomose Simone Henriques Mangia),
Minhas dicas finais
Bem esse foi um apanhado geral de algumas partes importantes na tese da Dr. Simone, de certa forma, mais do que uma tese experimental, hoje vejo o trabalho da Dr. de forma prática porque salvou meu cachorro, creio totalmente nesse tratamento porque como já disse, tive um animal que foi submetido a todos outros tratamentos já tentados e infelizmente veio a óbito.
Uma sugestão que quero deixar pra você que esta passando por isso, e não dar ouvidos aqueles que te mandam sacrificar seu animal, o tratamentos e demorado e requer muita dedicação.
Um ponto crucial, e a alimentação e soro, pois se o animal debilitar e não se alimentar o tratamento não vai ter muito efeito, sei que as vesses alguns animais são difíceis e não aceitam, mas aprendi algumas técnicas pra alimentar e dar remédio.
Para alimentar seu cachorro, se ele não estiver querendo comer, use um recipiente como esses de ketchup ou desses que as mulheres usam pra pintar o cabelo (lave bem).
Quanto ao alimento, no meu caso comprei ração de filhote que e rica em fibra, vitaminas e proteínas, misturei com água e juntei com mais alguma fruta, mamão, banana, maçã, etc.., pode também ser algum caldo, milho, frango ou aquelas latinhas de carne que vende em petshop.
Coloquei um colher de Promun dog que e um pó, bati tudo no liquidificador ate virar um caldo grosso, segurava a cabeça do Coleira pra cima e ia dando aos poucos, uns 2 a 3 seg e parava, se for fazer o mesmo, tenha cuidado pra ele não engasgar, e bom ter paciência porque pode demorar se ele for ruim pra comer, mas creio que ele vai comer tudo.
No meu caso dava 2 garrafinhas dessas da foto em cada refeição antes dos remédios.
quando tinha um restinho de comida no recipiente, aproveitava e colocava as gotas de Hemocare que não tem um gosto muito bom e dava pra ele. (esse medicamente e muito bom pra abrir o apetite do animal e levantar o cachorro pois e indicado pra animais debilitados)
Para dar os comprimidos vc pode intercalar enquanto da a comida, eu abro a boca do cachorro e coloco lá no fundo da garganta, por trás da língua, ele não vai gostar, mas se colocar bem fundo e o mais rápido possível ele não vai fazer vômito, se ele jogar fora o comprimido tente novamente ate dar certo, te garanto que se você colocar bem fundo, atrás da língua dele e empurrar com o dedo, ele não vai conseguir jogar fora, e um negocio ruim de fazer, mas e pra o bem dele, no meu caso os comprimidos de Ribavirina eram bem grandes como vc pode ver a foto abaixo
Aqui fica um vídeo que assisti de um outro proprietário que meu deu esperanças, ele também venceu a Cinomose com basicamente o mesmo tratamento.
O meu cachorro a cada dia que passa tem melhorado, antes ele tinha muita dificuldade de ficar de pé, sempre precisava de ajuda pra ficar de pé, agora depois de uns 20 dias ele já tem conseguido só e está comendo sozinho também.
O tratamento do meu cachorro
Bem a veterinária indicou o Hemocare
Medicamento veterinário (R$ 20,00)que e um suplemento vitamínico rico em ferro e vitamina C muito indicado pra animais debilitados (20 gotas a cada 12hs), também receitou Promundog
Medicamento veterinário (R$ 25,00)uma colher misturado a refeição a cada 24hs, Hepatovet
Medicamento veterinário (R$ 45,00)
3 comprimidos(mais o menos 1 pra cada 10 kg) a cada 24hs para proteção do figado, Omeprazol
Medicamento comprado em farmácias (R$ 5,00)mas pode ser qualquer outro que vc achar, mas creio que não seja bom dar mais dq 100.000 U.I diário durante a fase aguda da doença, leia o texto do Wikipédia acima na parte que fala sobre a dosagem.
A Ribavirina
Medicamento comprado em farmácias (ribav, ribavirin, virazole 250mg) ou em farmácias de manipulação (R$ 130,00) quantidade no meu caso para tratamento por 15 dias.
Farmácia Animalle - (62) 3093 1990
Av. T Nove N. 2688 Qd.262 B Lt. 15Jd. América
Goiânia, Goiás, Brasil 74255-220então começei a procurar e não achei em lugar nenhum, uma busca na net, me deparei com o primeiro usuário (MAURICIO BAPS) que teve uma boa experiencia no uso da Ribavinina dando dica sobre isso, segue abaixo o conteúdo publicado por ele.
RELATO DE MAURICIO BAPS SOBRE A EXPERIÊNCIA QUE
TEVE EM TRATAMENTO DE CINOMOSE
Com relação ao tratamento da cinomose, tudo começou com o CV de uma veterinária
na internet, de nome Simone Henriques Mangia. Depois eu achei no wikipedia um outro
texto, que está colado logo depois do CV da veterinária, onde não é mencionado o
dimetil-sulfóxido . O tratamento é basicamente com ribavirina e tb vitamina A, que é
fundamental e nunca deve-se prescrever anti-inflamatório. O que me deixou mais
impressionado é que nenhum veterinário conhece esse caminho e nenhum receita
vitamina A, mas apenas complexo B. IMPORTANTE: a ribavirina ataca muito o
estômago do animal e por isso deve-se protegê-lo, conforme indicado no texto e Tb com
omeprazol. Veja os detalhes.....bjs
O ribavirina pode ser encontrado nas seguintes formas:
Consulta: VIRAZOLE
MEDICAMENTO APRESENTAÇÃO FABRICANTE SUBSTÂNCIA ATIVA PMC (R$)
ribav 250mg c/ 30comp biosintetica ribavirina 100,55
ribavirin 250mg c/ 60caps blausiegel ribavirina 466,38
virazole 250mg c/ 60caps uci-farma ribavirina 81,68
Eu consegui o Virazole por 76 reais
Veja abaixo os detalhes do tratamento:
Projetos de Pesquisa
2005 - 2008 Tratamento experimental de cães naturalmente infectados com vírus da
cinomose em fase neurológica com ribavirina e dimetil-sulfóxido
(DMSO).
Descrição: Enfermidade de ocorrência mundial, a cinomose afeta as
famílias Canidae, Mustelidae, Procyonidae, Viverridae, Felidae,
mamíferos aquáticos e Ursidae, causando um elevado grau de
mortalidade, com letalidade inferior apenas à raiva canina. A forma
neurológica da doença impossibilita os cães a levarem uma vida
normal devido as graves seqüelas. Tendo em vista a gravidade desta
doença, a pesquisa objetiva avaliar clinicamente a ação da ribavirina,
um antiviral análogo a guanosina, inibidor da replicação in vitro de
alguns RNA e DNA-vírus, incluindo Paramyxovirus.Avaliar a eficácia
do DMSO como permeante de membranas biológicas e vetor da
ribavirina. Serão utilizados 20 cães com sintomas neurológicos da
cinomose, diagnosticados a partir do histórico de vacinação, evolução
clínica da doença e exame físico. Os animais serão divididos em dois
grupos de 10, o grupo 1composto por animais com sintomas
neurológicos que irão receber o antiviral e o tratamento de suporte e o
grupo 2 será formado pelos animais que receberão a ribavirina e o
Foi através do mesmo texto que tive o primeiro contato com com o estudo da Dr Simone Henriques Mangia e sua tese de Doutorado sobre o tratamento da Cinomose com RIbavirina e DMSO, fiz então uma pesquisa e encontrei para download
(Mestrado Pesquisa cinomose Simone Henriques Mangia)
Vou aqui separar alguns trechos da pesquisa que achei muito importante.
RESUMO
Este estudo teve por objetivos testar a eficácia da ribavirina em cães acometidos de
cinomose na fase neurológica; avaliar os efeitos colaterais da mesma através do
monitoramento hematológico e provas bioquímicas; avaliar a resposta imunológica no
sistema nervoso central dos cães através do exame de líquor; adaptar uma dose e via de
administração adequada da ribavirina em cães e testar a eficácia do DMSO como
permeante de membranas biológicas atuando como vetor da ribavirina. Foram utilizados
20 cães com sinais clínicos neurológica, divididos em dois grupos de tratamento, sendo
que um grupo recebeu a ribavirina e outro a associação da ribavirina e o DMSO, sem
distinção de sexo e raça, com idades até seis anos e tempo de evolução máximo de 10
dias. Todos os animais foram avaliados clinicamente e realizado o teste de
imunofluorescência direta de sangue para inclusão no estudo. Os exames
complementares foram realizados de forma rotineira, o líquor foi colhido antes e após o
tratamento, as drogas foram administradas durante 15 dias consecutivos e realizada a
avaliação clínica diária dos animais. Pelos resultados observamos que a ribavirina
demonstrou atividade efetiva contra o vírus da cinomose, exercendo leves efeitos
colaterais na medula óssea, sistema imune e sistema gastro-intestinal. No líquor
observamos diminuição da produção de anticorpos e verificamos que o DMSO tornou a
ação da ribavirina mais eficaz.
15 Tratamento (um apanhado do tratamento tradicional feito ate então)
Infelizmente, ainda não existe uma terapia efetiva para a cinomose, apenas
tratamento sintomático, sendo assim, a cinomose pode ser considerada uma importante
enfermidade na clínica veterinária (TIPOLD et al., 1992; CORRÊA & CORRÊA, 1992;
KAJITA et al., 2006).
Apesar de atualmente não existirem muitos trabalhos sobre o assunto, Corrêa &
Corrêa (1992) propõem a administração de soro hiperimune específico (gama
globulinas específicas) de uma só vez, distribuindo-o em vários locais por via
subcutânea conforme o volume necessário. Como norma, aplicar o soro hiperimune
necessário de uma só vez, pois sua ação é fundamentalmente de soroneutralização.
Devemos de uma só vez obter a soroneutralização de todos os vírus livres, e que se
libertam eventualmente nos próximos dias. O soro homólogo permanece ativo no
animal por 15 a 30 dias, baixando seu título paulatinamente, seja por soroneutralização,
formando complexos antígeno – anticorpo, com o vírus, seja por metabolização e
eliminação progressiva. Assim, deve-se estimar a dose para obter um possível excesso
de anticorpos soroneutralizantes e nunca falta dos mesmos.
No entanto, quando há alterações do sistema nervoso, o soro hiperimune pode
não impedir o avanço da doença, pois apenas neutraliza os vírus circulantes, não
56
atuando sobre as partículas virais que ultrapassaram a barreira hematoencefálica.
(Obs:Ta ae a explicação porque o SOROGLOBULIN não consegue vencer a doença e não adianta muita coisa, esse soro não consegue combater o virus que permanece no cérebro do animal pois não consegue
(ultrapassaram a barreira hematoencefálica.)
Não gaste comprando Soroglubulin se seu animal ja está com cinomose em estado neurologico.
Se o
animal já foi vacinado pelo menos uma vez, não usar o soro, mas sim aplicar uma dose
de vacina, que poderá estimular células-memória e rapidamente produzir imunidade
ativa (CORRÊA & CORRÊA, 1992).
Animais com infecção no trato respiratório superior ou pneumonia que
freqüentemente é causada por complicações bacterianas secundárias, geralmente por
Bordetella bronchiseptica, deve-se tratar a pneumonia com antimicrobianos de amplo
espectro, ativos principalmente contra Bordetella bronchiseptica, Staphylococcus spp. e
Streptococcus spp. Podem ser usados como antimicrobianos: ampicilina, cloranfenicol,
florfenicol, ceftiofur, fluorquinolonas e aminoglicosídeos. A terapia antimicrobiana
pode ser alterada quando é realizado antibiograma de lavado transtraqueal ou quando
não há resposta ao antimicrobiano de escolha. Devem ser utilizados também
expectorantes ou nebulização (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006).
Nos casos de diarréia grave usar antidiarréicos complexos que contenham
A hidratação pode ser necessária e é preciso que seja realizada com solução de
Ringer, para hidratar e ao mesmo tempo manter o equilíbrio eletrolítico. A dose
costuma ser equivalente a 5% do peso animal, a cada 12 horas, caso esteja muitodesidratado. Pode-se adicionar 2,5 a 5% de glicose ao Ringer e administrar glicose
como fonte energética para animais anoréxicos, fazendo glicose a 25% por via
intravenosa, duas vezes ao dia (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006), na dose
de 5 mg/Kg.
Na encefalite multifocal progressiva causadora de tetraplegia, semicoma e
incapacitação a eutanásia é recomendada. Anticonvulsionantes devem ser utilizados,
como o fenobarbital na dose de 2 mg/Kg pelas vias intravenosa, intramuscular e oral, a
cada 12 horas. Corticosteróides, como a dexametasona na dose de 2,2 mg/Kg, por via
intravenosa, podem ser utilizados por causa da base imunopatológica das lesões
neuronais e para reduzir o edema cerebral, mantendo a terapia com doses
antinflamatórias, posteriormente, reduzindo a dose até o final do tratamento. A
imunossupressão causada pelos esteróides é a principal desvantagem, porque a resposta
inflamatória é responsável pela retirada do vírus (TIPOLD, 1992; GREENE, 2006).
A terapia com glicocorticóides com dosagens antinflamatórias pode ter algum
sucesso no controle na dilatação pupilar causada pela neurite óptica ou de alguns sinais
associados à inflamação crônica da encefalite. A prednisolona é comumente escolhida
entre os glicocorticóides na dose de 2 – 4 mg/Kg, a cada 24 horas, com administração
oral. A mioclonia é normalmente intratável e irreversível (GREENE, 2006).
Como os macrófagos e seus produtos, especialmente radicais livres de oxigênio,
são importantes na indução da destruição do tecido nervoso na cinomose, antioxidantes
como vitamina E e vitamina C podem ser utilizados terapeuticamente (TIPOLD, 1992).
Outras medidas terapêuticas apropriadas podem ser recomendadas ou
executadas, conforme a gravidade da doença: vitamina A para a proteção e regeneração
de epitélios, vitamina C como fator trófico dos tecidos mesenquimais, do
retículoendotélio e indiretamente do sistema imunopoiético, vitaminas do complexo B
como tônicas e regeneradoras da fisiologia nervosa, para antiálgia e mielopoiese e
estimulantes de apetite (CORRÊA & CORRÊA, 1992; GREENE, 2006).
17 Ribavirina frente aos Paramyxovirus
A ribavirina é uma droga antiviral, análoga à guanosina, inibidora da replicação
in vitro de alguns RNA e DNA-vírus, incluindo Herpesvirus, Poxivirus, Influenza vírus,
Parainfluenza vírus, Reovirus, Togavirus, Paramyxovirus e Tumor RNA-vírus. “In
vivo”, o espectro antiviral é restrito, com ação contra Herpesvirus, Influenza,
Parainfluenza, Paramyxovirus do Sarampo e Adenovirus (HAYDEN & DOUGLAS,
1990). No grupo dos Paramyxovirus todos os componentes são sensíveis a ribavirina,
sendo o vírus do sarampo o mais sensível (CHANG & HEEL, 1981).
No estudo de Leyssen et al. (2005) foi evidenciado o mecanismo de ação da
ribavirina frente aos Flavivirus e Paramyxovirus “in vitro”. O antiviral causa depleção
intracelular dos reservatórios de guanosina tri-fosfato (GTP).
A infecção do sarampo pode complicar-se por otite, diarréia, pneumonia ou
encefalite em 10% dos casos, e a infecção do sistema nervoso central é muito difícil de
ser tratada por causa da barreia hemato-encefálica (PARDRIDGE, 2003). Apenas um
estudo revelou a passagem da ribavirina através da barreia hemato-encefálica após
administração por aerosol em ratos (GILBERT & WYDE, 1988).
A efetividade da ribavirina oral contra o sarampo foi reportada no México,
Brasil e nas Filipinas. Nestes relatos a dosagem diária usada foi de 10 mg/Kg de peso
corporal, por cinco a sete dias. Não foi encontrada anemia e nenhuma alteração clínica
ou laboratorial, sugerindo que não houve evidências de toxicidade. A ribavirina oral é
efetiva no tratamento da infecção aguda pelo vírus da hepatite A, sarampo e febre de
Lassar (GILBERT & KNIGHT, 1986).
Ainda não foi estabelecida nenhuma terapia específica para a SSPE em humanos
(TEKGÜL et al., 1999). Porém, a ribavirina tem sido testada nas infecções virais e
mostra-se eficiente na estabilização do quadro clínico neurológico (TAKAHASHI et al.,
1998; SOLOMON et al., 2002).
Nos estudos realizados por Hosoya et al. (1989) foram descritas a eficiência da
droga frente ao vírus da SSPE e a utilização da ribavirina em concentrações baixas que
não causam citotoxicidade. A ribavirina inibe a replicação de várias cepas do vírus de
SSPE “in vitro” e “in vivo” em animais experimentais, quando a sua concentração
liquórica atinge 7,5 μg/mL (TAKAHASHI et al., 1998; GRANCHER et al., 2004).
Concordando com estes autores, Wyde et al. (2000) demonstraram que a ribavirina foi
eficaz contra o sarampo em ratos quando administrada por via parenteral.
61
No experimento de Elia et al. (2007) a ribavirina mostrou-se altamente efetiva na
prevenção da replicação do vírus da cinomose “in vitro” em baixas concentrações,
aproximadamente 6,5-12,5 μg/mL, concordando com os valores encontrados para a
inibição do vírus do sarampo.
18 Mecanismo de ação
Segundo Gilbert & Knight (1986) existem três possíveis mecanismos de ação da
ribavirina: a diminuição na concentração intracelular de GTP por uma inibição
competitiva da inosina-monofosfato desidrogenase e duas ações específicas de vírus:
inibição da formação de mRNA e inibição da função de codificação da RNA
polimerase.
A fosforilação intracelular, que forma derivados mono, di e trifosfatos, é
mediada por enzimas da célula hospedeira (adenosina-quinase). A ribavirina
monofosfato compete inibindo inosina-monofosfato (IMP) desidrogenase e interfere
com a síntese da GTP. Conseqüentemente a composição do local do nucleotídeo é
marcadamente alterado, impedindo a síntese de ácido nucléico. A queda da
concentração do competidor da guanosina pode potencializar outros efeitos antivirais
(HAYDEN & DOUGLAS,1990; BEAN, 1992; WU et al., 2005). No entanto, quando
aumenta a fosforilação ocorre uma leve diminuição na sua ação antiviral (CHANG &
HEEL, 1981).
A ribavirina pode agir como um vírus mutante por imitar os pares de bases
adenosina e guanosina, que interagem com as duas timidina e citosina, no genoma viral.
Por isso, a incorporação da ribavirina trifosfato no genoma viral pode induzir uma
mutação e pode levar a um erro catastrófico no vírus. Contudo, como um análogo do
nucleotídeo de guanosina, a ribavirina trifosfato é incorporada no lugar da guanosina
monofosfato produzindo um defeito na estrutura para transcrição do RNA viral,
contribuindo para a diminuição da translação do genoma viral (CROTTY, et al., 2001;
WU et al., 2005). E segundo Crotty et al. (2001) o principal efeito antiviral da ribavirina
é a mutação letal no genoma viral. No entanto, a efetividade “in vivo” contra RNA vírus
depende da acumulação da ribavirina e a ribavirina trifosfato em alguns tecidos.
Segundo Bean (1992) a ribavirina inibe a formação do mRNA, como um passo
importante na replicação de muitos vírus. Ela é capaz de inibir diretamente vírus que
são dependentes de RNA polimerase, como o Vírus da Influenza.
62
Entretanto, todos ou nenhum dos precedentes mecanismos de ação descritos
podem estar acontecendo a qualquer momento, porém dependem do vírus infectante.
Esse é um potencial mecanismo para a melhor inibição e explicar a falha na detecção de
resistência viral (GILBERT & KNIGHT, 1986).
Segundo Elia et al. (2007) a ribavirina causa mutações no vírus da cinomose e
estas acumuladas levam a um erro catastrófico no RNA do genoma viral. Pode ser
especulado que a ribavirina interfere com a RNA polimerase pela competição com
nucleosídeos naturais e produz erro na terminação da cadeia do vírus.
19 Propriedades da Ribavirina
Em 1972 a ribavirina foi sintetizada pela combinação química dos derivados
carboxamide e ribofuranoside, e mostrou que poderia ser um promissor agente antiviral
de amplo espectro. A atividade antiviral da ribavirina é especificamente associada a sua
estrutura. Alterações na ribose ou na base resultam em perda significativa da atividade
antiviral (GILBERT & KNIGHT, 1986).
A ação antiviral “in vivo” depende de alguns fatores como a cepa e quantidade
de vírus, a via de infecção, a idade e sexo dos animais e a freqüência e via de
administração da droga (CHANG & HEEL, 1981).
A ribavirina começou a ser comercializada em 1986 na forma de aerosol. As
formas oral e intravenosa ainda estão sendo estudadas, mas a droga mostrou-se mais
efetiva quando administrada pela forma de aerosol (BEAN, 1992).
Na administração oral, a biodisponibilidade é de aproximadamente 33 a 45% em
humanos. O pico plasmático ocorre entre uma a duas horas após doses únicas. Até o
momento, sabe-se que no líquor é alcançado até 70% da concentração do plasma e o
pico plasmático ocorre 30 minutos após a administração intravenosa (HAYDEN &
DOUGLAS,1990; GRANCHER et al., 2004). Cerca de 40% da ribavirina é excretada
pelos rins após 72 horas da administração, e o metabolismo hepático é uma rota
importante para sua eliminação (HAYDEN & DOUGLAS, 1990).
Quando administrada por via oral, o tempo de absorção da droga é de
aproximadamente duas horas, podendo chegar a 12 horas, desta forma, sugere-se que a
absorção ocorra por toda a extensão do trato gastrointestinal. Um mecanismo para a
absorção foi identificado e envolve os transportadores de nucleotídeos dependentes de
sódio (PRESTON et al., 1999).
63
Contudo, pelo estudo de radioatividade de Lin et al. (2003), foi observado que a
ribavirina é excretada principalmente pela urina, pois a bile é uma via insignificante e a
excreção pelas fezes foi de 1,4% da dose intravenosa em ratos, e de 0,8% em macacos.
A ribavirina é excretada lentamente e retida em todos os tecidos, exceto o
cérebro. Após a administração oral a maior parte dos produtos excretados da ribavirina
não possui base e ribose de sua estrutura. A estimada meia-vida da ribavirina na urina e
eritrócitos é aproximadamente 10 a 12 horas e 40 dias, respectivamente (GILBERT &
KNIGHT, 1986).
Em contraste com as células do sangue e do fígado, ocorre uma pequena
acumulação da ribavirina no cérebro de ratos e macacos. Esta informação sugere que a
ribavirina é capaz de ultrapassar a barreira hemato-encefálica (FERRARA et al., 1981).
No estudo realizado por Bean (1992) a ribavirina ultrapassou bem a barreira
hemato-encefálica, chegando à concentração no líquor de 50 a 100% da encontrada no
soro.
Estudos que utilizaram administração de altas doses intravenosas de ribavirina,
em pacientes com SSPE, mostraram concentrações liquóricas aproximadamente 74%
das encontradas no plasma (HAYDEN & DOUGLAS, 1990; HOSOYA et al., 2001),
sendo eficientes no combate à infecção. Segundo Hosoya et al. (2001), o nível da
ribavirina no líquor alcançou concentração ideal de 7,5 μg/mL pela administração
intravenosa na dose de 20 mg/Kg.
No entanto, Jeulin et al. (2006) observaram que a ribavirina não foi capaz de
impedir a morte de hamsters com encefalite pelo sarampo, quando administrada por via
intraperitoneal na dose de 50 mg/Kg ao dia. A melhora da atividade da ribavirina pelas
ciclodextrinas é provavelmente relacionada à ação destas em membranas biológicas,
facilitando sua passagem pela barreira hemato-encefálica.
A meia-vida no plasma foi observada como sendo aproximadamente de 24
horas, mas uma pequena quantidade da droga persiste no plasma por mais de 16 dias
(CHANG & HEEL, 1981).
A ribavirina foi capaz de inibir a replicação do vírus da cinomose “in vitro” de
forma dose e tempo-dependente. Ainda que a concentração não citotóxica da droga
bloqueie completamente a replicação em 24 horas após a exposição, a concentração é
mantida até 72 horas. Desta forma, pode-se sugerir que a ribavirina afeta o vírus ainda
no meio extracelular, de maneira precoce no seu ciclo de replicação. Após 24 horas de
64
exposição, mesmo em baixa concentração a ribavirina reduz o número de cópias de
RNA (ELIA et al., 2007).
Em 1978, Larsson et al. demonstraram em seus experimentos que a ribavirina
possuía um efeito forte na síntese de DNA e RNA de células não infectadas, sendo que
a produção de DNA foi mais sensível ao efeito da ribavirina. O efeito da ribavirina na
replicação viral pode ser reversível pela guanosina e que guanosina e xantosina causam
uma redução na proliferação celular. Concluíram que a ribavirina possui um efeito
reversível após um longo período de tratamento.
Segundo Hosoya et al. (1989) a ribavirina não alterou a morfologia celular ou
inibiu a síntese de proteínas na concentração de 200 μg/mL, que é alta em relação a
concentração necessária para inibir a síntese de DNA e RNA.
No estudo realizado por Elia et al. (2007) a ribavirina demonstrou relativamente
baixa toxicidade na cultura de células VERO; esta citotoxicidade só foi observada em
concentrações 100 vezes maiores das necessárias para inibir a replicação do vírus da
cinomose. A toxicidade em células VERO causada pela ribavirina pôde ser verificada
pela multiplicação celular.
Nos relatos de Browne (1978) foi observado que o aumento da concentração da
ribavirina levou a um declínio na síntese de proteínas virais e concomitantemente uma
reintegração da síntese de proteínas da célula hospedeira. No entanto, é possível que a
alta concentração seja menos específica na sua ação e cause alterações no metabolismo
do RNA, exceto a capacidade de inibir a IMP desidrogenase.
Na busca de uma dose letal da droga, Jeulin et al. (2006) utilizaram em ratos a
dose de 480 mg/Kg de ribavirina por via intraperitoneal, no período de 21 dias e não
observaram nenhuma morte entre os animais. E não conseguiram chegar a uma dose
letal devido ao volume da droga a ser injetada.
Aqui a Dr. Simone explica como foi feita a fase de experimentação e como foi feita a separação dos grupos pra os testes.
Grupos Experimentais
Os 20 animais foram divididos em dois grupos de 10, atendidos na Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP – Botucatu, pelo serviço de Enfermidades
Infecciosas dos Animais, no período de março a novembro de 2007.
O grupo 1 (G1) foi composto por animais com sinais clínicos neurológicos que
receberam o antiviral (Ribavirina) durante 15 dias consecutivos e um tratamento de
suporte e sintomático, incluindo suplementação vitamínica (A, B, C, E) como
imunoestimulantes, fluidoterapia nos casos de desidratação e, às vezes, combinada com
glicose nos casos de anorexia, antimicrobianos no combate as infecções secundárias,
protetores de mucosa, como a ranitidina e antieméticos, como metoclopramida.
O grupo 2 (G2) foi formado pelos animais que também apresentaram sintomas
neurológicos e que receberam, além do tratamento de suporte e sintomático, a ribavirina
em associação com o DMSO.
O grupo controle (GC) foi composto por animais que foram tratados
anteriormente pelo serviço de Doenças Infecciosas dos Animais, porém sem o uso do
antiviral. O levantamento destes animais foi realizado ao acaso, levando em
consideração apenas os critérios utilizados nos outros dois grupos. Foram selecionados
10 animais pelo prontuário do Hospital Veterinário onde foi possível avaliar o tempo de
evolução da doença e a mortalidade neste grupo. Como não é uma rotina o uso da
imunofluorescência direta nos diagnósticos de cinomose na Disciplina de Enfermidades
Infecciosas dos Animais, todos os animais deste grupo não possuíam o diagnóstico
laboratorial.
Doses e drogas experimentais
A Ribavirina
foi administrada em altas doses por
via oral com objetivo de
atingir a concentração adequada no líquor e interferir na replicação viral. A dosagem
intravenosa adequada em humanos é de 20 mg/Kg nos casos de panencefalite subaguda
esclerosante, causada pelo vírus do sarampo, no entanto, a droga disponível na forma
injetável no Brasil é extremamente cara e inviabiliza sua utilização em animais
domésticos. A concentração no líquor capaz de inibir a replicação viral deve ser alta,
aproximadamente 7,5 µg/mL, e considerando-se a sua prolongada eliminação do soro,
foi administrada na dose de 30 mg/Kg, a cada 24 horas, durante 15 dias.
Para melhor ajuste da dose, sem interferir na concentração do medicamento, a
ribavirina na forma de cápsulas foi diluída em água destilada estéril ou em Solução
Fisiológica a 0,9%, na proporção de oito cápsulas de 250 mg do princípio ativo para 50
mL, armazenada em frascos estéreis de cor âmbar em geladeira. Sendo assim, a solução
obtida possuía a concentração de 40 mg/mL da ribavirina para ser administrada por via
oral. A manipulação da droga foi realizada no Laboratório de Diagnóstico
Microbiológico da Disciplina de Enfermidades Infecciosas dos Animais Domésticos da
Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP-Botucatu/SP.
Com objetivo de manter a estabilidade do medicamento, algumas medidas foram
tomadas para evitar a contaminação da solução antes e durante a manipulação. Para
diminuir a carga microbiológica do ambiente foi utilizada luz ultra-violeta durante 20
minutos e limpeza da bancada com álcool 70% antes do procedimento. No momento da
diluição, foi utilizado bico de Bunsen ou capela de fluxo laminar, com objetivo de
diminuir a contaminação do material. Além do uso de luvas de estéreis, os materiais
como tesouras, pinças, tampas e lacres foram previamente esterelizados com luz
utlravioleta e álcool 70%. O frasco para armazenamento da droga foi autoclavado após a
lavagem, em temperatura de 121ºC por 15 minutos.
Após a diluição, o frasco foi fechado com tampas de borracha, lacrado e
armazenado em geladeira. Para a retirada da medicação foram utilizadas seringas e
agulhas estéreis para evitar a contaminação.
O DMSO foi administrado por via intravenosa na dose de 20 mg/Kg de peso
vivo, a cada 24 horas, no mesmo momento que o antiviral, no período de 15 dias. Para
Ribavirina: Ribaviron C
®
BIOLUNIS Farmacêutica Ltda.
Resultados
1 Animais
Foram selecionados para o estudo 26 animais que apresentavam sinal clínico
neurológico compatível com cinomose, apresentando entre dois meses a seis anos de
idade, exceto um animal com 13 anos que apresentava sinais nervosos, histórico de
vacinação incompleta e imunofluorescência direta do líquor positiva. Destes, apenas 20
animais compuseram o experimento, pois receberam a ribavirina por mais de sete dias.
Os 20 animais foram divididos em dois grupos de 10, sendo o grupo 1 (G1)
composto por animais que receberam apenas a ribavirina e o grupo 2 (G2) os animais
que receberam o antiviral e sua associação com o DMSO. No G1 apenas três animais
apresentavam raça definida, enquanto no G2 apenas quatro possuíam raça (Tabela 01).
Os animais foram divididos aleatoriamente, sendo que o G1 foi composto por
cinco fêmeas e cinco machos e apenas três animais apresentaram imunofluorescência
direta de sangue negativo. O G2 foi composto por quatro fêmeas e seis machos e dois
deles foram negativos na imunofluorescência direta (Tabela 01).
No levantamento dos animais do GC foram incluídas seis fêmeas e quatro
machos, porém nestes animais não foi realizado imunofluorescência direta, pois são
dados obtidos de prontuários anteriores ao experimento, no período de dezembro de
2006 a fevereiro de 2007. Porém, para inclusão no grupo controle foi utilizado todas as
outras caracteísticas clínicas encontradas nos outros dois grupos experminetais. Este
grupo serviu como parâmetro de mortalidade dos animais com cinomose que receberam
apenas o tratamento sintomático.
TABELA 01 – Relação de animais que compuseram os dois grupos experimentais, com
idade, sexo, raça e resultado da reação de imunofluorescência direta no esfregaço
sangüíneo.
nos experimento, deveriam apresentar no máximo 10 dias de sinais nervosos. OsCom relação ao tempo de evolução da doença, os animais, para serem incluídos
animais do GC apresentaram média de seis dias de evolução dos sinais neurológicos
quando foram atendidos no Hospital Veterinário. Contudo, os animais do G1
apresentaram média de cinco dias de sinais nervosos para o início do tratamento e o G2
apresentou média de seis dias de alteração neurológica para o início do tratamento
(Tabela 02).
2 Avaliação dos grupos experimentais
Os grupos 1 e 2 foram analisados frente ao grupo controle com relação ao índice
de mortalidade, como demonstra a Tabela 04.
TABELA 04 – Evolução da cinomose na fase neurológica entre os grupos.
observar uma queda no índice de mortalidade com o tratamento, porém quando se
utilizou a ribavirina associada ao DMSO (G2) esta queda se tornou mais evidente com
apenas 20% de óbitos.
A partir da avaliação clínica diária dos animais foi criada uma representação
gráfica da evolução da doença entre os grupos, demonstrando a ação da ribavirina e sua
associação com o DMSO (Figura 01). Neste observamos a melhora clínica indicada no
eixo y pelo número 1 e óbito de todos os animais pelo zero. Também foi considerado os
animais que vieram a óbito no decorrer do tratamento.
FIGURA 01 – Representação gráfica da avaliação clínica diária dos animais dos dois
grupos experimentais.
Através do gráfico podemos observar que os animais do G1 começaram a
apresentar melhora clínica a partir do sexto dia da administração da ribavirina, porém no décimo dia de tratamento a maior parte apresentou piora e variações no estado
clínico nos dias seguintes.
Obs: Gostaria de informar que no meu cachorro aconteceu exatamente isso, no décimo dia de tratamento com 960 mg diárias, o "Coleira"começou com vômitos e deu uma recaída que me deixou preocupado, ligamos pra veterinária e ela orientou para parrar com a Ribavirina por um dia, ate que ele se recuperasse, mas que era importante voltar ao tratamento assim que ele melhorasse, pediu tb que aumentássemos a dose de Omeprazol pra 2 comprimidos diários, um de manhã e um 30 min antes da Ribavirina que estava dando anoite após o alimentar.
Também diminui a dose de Ribavirina pra ver se ele não vomitava, passei de 3 comprimidos pra 2 ate terminar todos o comprimidos, nesse caso ao invés de 15 dias tive que dar 20 dias. Foi bom pq ele não vomitou mais e conseguimos prosseguir com o tratamento.
Pelo que constei na pesquisa da Dr. os 10 primeiros dias de tratamento com a Ribavirina são fundamentais, começando a partir dai uma melhora exponencial.
Os animais do G2 apresentaram elevação na curva a partir do sétimo dia de
administração das drogas, que foi mantida até o décimo dia e após este período
demonstraram variação no estado clínico.
Os resultados sugerem que a ação da ribavirina resulta em melhora clínica ao
redor do sétimo dia de administração. Além disso, a variação encontrada após o décimo
dia pode sugerir uma ação do sistema imune no SNC, já que não foi utilizado nenhum
antinflamatório ou imunomodulador, porém esta informação será verificada através do
exame do líquor.
6 Efeitos Colaterais
A partir das avaliações clínicas diárias e os exames complementares verificamos
algumas alterações que sugerem efeitos colaterais do uso da ribavirina. No início do
tratamento observamos que os animais começaram a apresentar hiporexia ou anorexia
durante o período de administração da droga e alguns animais apresentaram vômitos
esporádicos. Estes sinais associados à sensibilidade abdominal demonstraram que
alguns animais desenvolveram uma gastrite com a administração oral da ribavirina.
No entanto, após as nossas primeiras observações frente a esses sinais, todos os
animais que iniciavam o tratamento recebiam protetores de mucosa, como a ranitidina,
diariamente até cessar a administração da droga. Verificamos, desta forma, uma
suavização destes sinais de irritação gástrica.
Como foi relatado anteriormente, observamos uma queda de leucócitos
acentuada próximo do 15º dia de administração da droga. Essa imunossupressão foi
comparada entre os grupos e não apresentou um nível de significância (p=0,5436).
Com relação aos efeitos na medula óssea, utilizamos os dados dos hemogramas e
foram analisados todos os tipos celulares, hemácias, plaquetas e leucócitos. Foi sugerido
a partir da queda simultânea destas células que poderia haver comprometimento de
medula óssea em um grau que não exerceu efeitos colaterais sobre a mesma e não
comprometeu a sobrevida dos animais, mostrando ser uma ação transitória.
Conclusão
Os resultados do presente estudo permitem concluir que:
1. A ribavirina demonstrou atividade efeitva contra o vírus da cinomose em
animais na fase neurológica, com melhora sensível do quadro clínico.
2. O DMSO mostrou-se capaz de potencializar a ação antiviral da ribavirina,
aumentando o seu poder de difusão tecidual, tornando sua ação mais eficaz frente ao
vírus da cinomose.
3. Os efeitos colaterais encontrados pela utilização da ribavirina foram: leve
alteração em medula óssea observada pela anemia, imunossupressão expressa por
linfopenia, branda lesão renal e gastrite.
4. A ribavirina foi capaz de diminuir a expressão do antígeno viral com
conseqüente diminuição da produção de anticorpos no SNC, porém manteve uma
pleocitose linfocítica no líquor.
5. A dose de 30 mg/Kg por via oral, a cada 24 horas, durante 15 dias foi eficaz
contra a infecção viral. O monitoramento através de exames complementares deve ser
realizado rotineiramente com intuito de acompanhar o surgimento de efeitos colaterais,
mesmo que estes sejam reversíveis com a suspensão do tratamento.
Esse foi apenas um apanhado de alguns pontos importantes do Mestrado da Dr. Simone para saber mais veja na integra acessando esse link(Mestrado Pesquisa cinomose Simone Henriques Mangia),
Minhas dicas finais
Bem esse foi um apanhado geral de algumas partes importantes na tese da Dr. Simone, de certa forma, mais do que uma tese experimental, hoje vejo o trabalho da Dr. de forma prática porque salvou meu cachorro, creio totalmente nesse tratamento porque como já disse, tive um animal que foi submetido a todos outros tratamentos já tentados e infelizmente veio a óbito.
Uma sugestão que quero deixar pra você que esta passando por isso, e não dar ouvidos aqueles que te mandam sacrificar seu animal, o tratamentos e demorado e requer muita dedicação.
Um ponto crucial, e a alimentação e soro, pois se o animal debilitar e não se alimentar o tratamento não vai ter muito efeito, sei que as vesses alguns animais são difíceis e não aceitam, mas aprendi algumas técnicas pra alimentar e dar remédio.
Para alimentar seu cachorro, se ele não estiver querendo comer, use um recipiente como esses de ketchup ou desses que as mulheres usam pra pintar o cabelo (lave bem).
Quanto ao alimento, no meu caso comprei ração de filhote que e rica em fibra, vitaminas e proteínas, misturei com água e juntei com mais alguma fruta, mamão, banana, maçã, etc.., pode também ser algum caldo, milho, frango ou aquelas latinhas de carne que vende em petshop.
Coloquei um colher de Promun dog que e um pó, bati tudo no liquidificador ate virar um caldo grosso, segurava a cabeça do Coleira pra cima e ia dando aos poucos, uns 2 a 3 seg e parava, se for fazer o mesmo, tenha cuidado pra ele não engasgar, e bom ter paciência porque pode demorar se ele for ruim pra comer, mas creio que ele vai comer tudo.
No meu caso dava 2 garrafinhas dessas da foto em cada refeição antes dos remédios.
quando tinha um restinho de comida no recipiente, aproveitava e colocava as gotas de Hemocare que não tem um gosto muito bom e dava pra ele. (esse medicamente e muito bom pra abrir o apetite do animal e levantar o cachorro pois e indicado pra animais debilitados)
Para dar os comprimidos vc pode intercalar enquanto da a comida, eu abro a boca do cachorro e coloco lá no fundo da garganta, por trás da língua, ele não vai gostar, mas se colocar bem fundo e o mais rápido possível ele não vai fazer vômito, se ele jogar fora o comprimido tente novamente ate dar certo, te garanto que se você colocar bem fundo, atrás da língua dele e empurrar com o dedo, ele não vai conseguir jogar fora, e um negocio ruim de fazer, mas e pra o bem dele, no meu caso os comprimidos de Ribavirina eram bem grandes como vc pode ver a foto abaixo
Aqui fica um vídeo que assisti de um outro proprietário que meu deu esperanças, ele também venceu a Cinomose com basicamente o mesmo tratamento.
O meu cachorro a cada dia que passa tem melhorado, antes ele tinha muita dificuldade de ficar de pé, sempre precisava de ajuda pra ficar de pé, agora depois de uns 20 dias ele já tem conseguido só e está comendo sozinho também.
